Sogenannte GLP-1-Rezeptoragonisten gelten als Hoffnungsträger in der Behandlung von Typ-2-Diabetes – und werden zunehmend auch zur Gewichtsreduktion eingesetzt. Doch eine neue internationale Studie zeigt: Bei rund zehn Prozent der Menschen könnten diese Medikamente deutlich weniger wirksam sein. Der Grund liegt offenbar in den Genen.
GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) sind zum Beispiel in den gefragten Medikamenten Wegovy und Ozempic enthalten. Die Wirkstoffe, die regelmäßig injiziert werden, verlängern vor allem die Verweildauer der Nahrung im Verdauungstrakt und erhöhen so das Sättigungsgefühl. Zu den Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Beschwerden.
Im Fokus der Forscher steht ein bislang wenig verstandenes Phänomen, das sie als GLP-1-Resistenz bezeichnen. Dabei produzieren Betroffene zwar ausreichend – oder sogar erhöhte – Mengen des Hormons GLP-1, das den Blutzucker reguliert und das Sättigungsgefühl steigert. Doch im Körper entfaltet es nicht die gewünschte Wirkung.
Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Genome Medicine veröffentlicht. Untersucht wurden genetische Varianten im sogenannten PAM-Gen, das eine wichtige Rolle bei der Aktivierung von Hormonen spielt – darunter auch GLP-1.
Für die Studie kombinierten die Wissenschaftler Daten aus Humanstudien, Mausmodellen und klinischen Untersuchungen. Dabei zeigte sich: Menschen mit bestimmten PAM-Genvarianten reagierten schlechter auf GLP-1-basierte Medikamente.
"In einigen Studien konnten diese Personen ihren Blutzucker nach sechs Monaten Behandlung nicht so effektiv senken", erklärt Studienautorin Anna Gloyn von der Universität Oxford.
Auch im Klinikalltag sei das Problem bekannt: "Wir sehen große Unterschiede in der Wirkung dieser Medikamente, können aber bislang kaum vorhersagen, wer gut darauf anspricht", sagt Erstautor Mahesh Umapathysivam.
Besonders überraschend: Träger der Genvariante hatten sogar höhere GLP-1-Spiegel als andere. Dennoch sank ihr Blutzucker nicht stärker – ein klares Indiz dafür, dass der Körper weniger empfindlich auf das Hormon reagiert.
Versuche mit Mäusen bestätigten diese Beobachtung. Trotz hoher Hormonwerte blieben wichtige Effekte aus, etwa die verlangsamte Magenentleerung, die normalerweise zur Blutzuckerregulation beiträgt.
Die gute Nachricht: Die genetische Besonderheit scheint sich nur auf GLP-1-basierte Therapien auszuwirken. Andere gängige Medikamente wie Metformin oder Sulfonylharnstoffe zeigten bei den Betroffenen keine Einschränkungen.
Die Erkenntnisse könnten einen wichtigen Schritt in Richtung personalisierter Medizin darstellen. Künftig könnte ein Gentest helfen, die passende Therapie schneller zu finden.
Noch offen ist allerdings, ob die Genvarianten auch den Erfolg von Abnehmmedikamenten wie Ozempic oder Wegovy beeinflussen. Hier fehlen bisher ausreichend Daten.
Auch der genaue Mechanismus hinter der GLP-1-Resistenz ist noch unklar. "Das ist die Millionen-Dollar-Frage", so Gloyn. Langfristig hoffen Forschende jedoch, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die die Empfindlichkeit gegenüber GLP-1 verbessern oder die Resistenz umgehen.
