Entzündetes Gewebe tut weh – und wird oft schon bei leichtem Druck zur Schmerzfalle. Doch was genau dabei im menschlichen Körper passiert, war bislang nur schwer gezielt zu untersuchen. Forschende der MedUni Wien haben nun einen neuen Weg gefunden, diese Vorgänge direkt am Menschen unter kontrollierten Bedingungen zu erforschen.
Dabei machten sie eine überraschende Entdeckung: Nicht der bisher verdächtigte Rezeptor TLR4 scheint bei der untersuchten Reaktion die entscheidende Rolle zu spielen. Stattdessen rückt ein anderer Rezeptor ins Zentrum: RAGE.
Für die im Fachjournal "Nature Communications" veröffentlichte Studie entwickelten die Forschenden ein Hautmodell, das eine örtlich begrenzte, infektionsähnliche Entzündung auslösen kann. Dafür wurde gesunden Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern eine sehr geringe Menge Lipopolysaccharid, kurz LPS, in die Haut injiziert.
LPS ist Bestandteil der äußeren Hülle bestimmter Bakterien. Lebende Bakterien kamen dabei nicht zum Einsatz. Die künstlich ausgelöste Reaktion blieb örtlich begrenzt und klang nach einigen Stunden wieder ab. Nach einer Pilotstudie mit zwölf Personen folgte eine doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Untersuchung mit 40 gesunden Teilnehmerinnen und Teilnehmern.
"Mit diesem Modell konnten wir erstmals sehr gezielt untersuchen, wie eine lokale Entzündung beim Menschen entsteht und wie sich dabei die Empfindlichkeit gegenüber unterschiedlichen Schmerzreizen verändert", sagt Studien-Erstautor Felix Resch vom Institut für Physiologie der MedUni Wien.
Besonders spannend wurde es bei der Frage, welcher Rezeptor die Entzündungsreaktion vermittelt. Aus früheren Zell- und Tiermodellen war bekannt, dass LPS seine entzündungsfördernde Wirkung vor allem über TLR4 entfaltet.
Doch beim Menschen zeigte sich nun ein anderes Bild. Wurde TLR4 blockiert, hatte das auf die untersuchte Entzündung und die Schmerzempfindlichkeit kaum einen relevanten Einfluss. Ganz anders bei RAGE.
Der Rezeptor sitzt unter anderem auf Haut-, Immun- und Nervenzellen und kann Entzündungssignale weiterleiten. Wird RAGE mit dem Wirkstoff Azeliragon gehemmt, fiel die verstärkte Hautdurchblutung – ein messbares Zeichen der Entzündung – um 87 Prozent zurück. Auch die erhöhte Empfindlichkeit auf Druck und auf ein leicht saures Milieu wurde deutlich abgeschwächt.
Für Stefan Heber vom Institut für Physiologie ist gerade der Unterschied zu den bisherigen Annahmen entscheidend. "Überraschend war vor allem, dass die Blockade von TLR4 praktisch keinen Effekt zeigte, während die Hemmung von RAGE die Entzündungsreaktion stark abschwächte", erklärt Heber.
„Überraschend war vor allem, dass die Blockade von TLR4 praktisch keinen Effekt zeigte.“
Die Ergebnisse zeigen damit auch die Grenzen von Erkenntnissen aus Zell- und Tiermodellen: Was dort als zentraler Mechanismus gilt, muss beim Menschen nicht zwangsläufig genauso funktionieren.
Damit könnte RAGE für die Entwicklung künftiger Therapien gegen Entzündungen und Schmerzen interessant werden – insbesondere bei Entzündungsreaktionen, die durch bakterielle Bestandteile ausgelöst werden.
Von einem neuen Schmerzmittel ist die Forschung allerdings noch weit entfernt. Ob sich RAGE tatsächlich gezielt hemmen lässt und daraus eine wirksame Therapie entsteht, müssen weitere Studien zeigen.
Michael Fischer, Leiter des Instituts für Physiologie der MedUni Wien, sieht dennoch großes Potenzial: Das neue Modell ermögliche es, die Mechanismen von Entzündungsschmerz direkt beim Menschen zu untersuchen und mögliche Wirkstoffziele gezielt zu testen.
