"Fast alles, was wir bis vor etwa 10 Jahren übers Gehirn wussten, haben wir über Studien am Tier gelernt", sagt Dr. Nina Corsini vom Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) an der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW). Das ist nicht nur aus ethischer Sicht ein Problem: Medikamente, die auf dieser Basis entwickelt wurden, haben oft nicht oder nur schlecht gewirkt. "Ein Gehirn von einem Menschen ist eben kein großes Mäusegehirn, es gibt grundlegende Unterschiede", betont die Neurobiologin.
Organoide sind winzige, vereinfachte Nachbildungen von Organen, die im Labor aus Stammzellen gezüchtet werden.
Die Entwicklung von sogenannten Gehirn-Organoiden hat hier einen echten Durchbruch gebracht. 2013 ist es Forschern vom IMBA im Vienna Biocenter im 3. Bezirk erstmals gelungen, aus menschlichen Zellen ein Gehirnmodell im Labor wachsen zu lassen. "Das ist ein erbsengroßes, weißliches Gebilde aus Nervenzellen", erklärt Corsini.
Der Weg dorthin beginnt mit menschlichem Blut: Zuerst werden Stammzellen gewonnen, die dann mit einer besonderen Nährlösung versorgt werden, sodass daraus Nervenzellen wachsen. "Die gibt man dann in ein Gefäß, und nach und nach entstehen immer mehr Zellen. Die sind wirklich schön organisiert, ähnlich wie in unserem Gehirn."
Das Ganze läuft ähnlich ab wie bei einem Embryo im Mutterleib. Es dauert rund 9 Monate, bis so ein gezüchtetes Organoid Merkmale vom Gehirn eines Neugeborenen zeigt, sagt Corsini. Diese menschlichen Gehirnmodelle können in der Forschung oft Tierversuche ersetzen.
Laut dem sogenannten 3R-Prinzip sind Unis und Unternehmen in der EU schon seit über zehn Jahren verpflichtet, Tierversuche zu reduzieren ("reduce"), zu ersetzen ("replace") und das Tierwohl zu verbessern ("refine"). Für ihren Beitrag dazu wurde Corsini mit ihrem Team im Vorjahr mit dem Staatspreis zur Förderung von Ersatzmethoden zum Tierversuch ausgezeichnet.
Mittlerweile ist ihre Forschungsgruppe nicht mehr allein mit Gehirn-Organoiden unterwegs. Schon 2016 wurde in Brasilien damit der Zusammenhang zwischen einer Zika-Virus-Infektion und Gehirn-Fehlbildungen bei Föten nachgewiesen. Schwangere, die sich über Gelsen mit dem Virus anstecken, bringen öfter Kinder mit stark verkleinertem Kopf zur Welt.
Ein großer Vorteil der Gehirn-Organoide ist die Individualität. Damit kann man die Gehirnentwicklung einer bestimmten Person nachverfolgen. "Wir arbeiten zum Beispiel mit Kindern, die Epilepsie oder Autismus haben. Wenn wir Gehirn-Organoide untersuchen, die auf deren Stammzellen basieren, können wir nachvollziehen, wie solche Entwicklungsstörungen entstehen", erklärt Corsini. So lässt sich im Sinn der personalisierten Medizin auch testen, welche Therapien bei bestimmten Patienten am besten wirken.
„Wir versuchen auch in Richtung neurodegenerativer Erkrankungen zu forschen, etwa mit Modellen für Parkinson und Alzheimer“Dr. Nina Corsini
"Wir versuchen auch in Richtung neurodegenerativer Erkrankungen zu forschen, etwa mit Modellen für Parkinson und Alzheimer", sagt Corsini. Gerade bei diesen Krankheiten haben viele Medikamente in der Vergangenheit nicht richtig funktioniert, weil sie nicht an menschlichen Zellen, sondern in Tierversuchen getestet wurden. In den nächsten 10 bis 20 Jahren erwartet die Neurobiologin hier große Fortschritte.
"Ein großer Traum in der Forschung ist natürlich, irgendwann verschiedene Organoid-Systeme zu verbinden", meint Corsini. Damit könnte man das Zusammenspiel verschiedener Organe sowie den Einfluss von Blutgefäßen und Immunsystem im Labor nachbilden.
Ein Baustein dafür wird sogar am gleichen Standort produziert: Auch HeartBeat.bio hat seine Labore im Vienna BioCenter. Das Unternehmen ist auf Herz-Organoide spezialisiert. Diese sogenannten Cardioide werden mittlerweile mit Roboter-Unterstützung fast vollautomatisch hergestellt – bis zu 50.000 Stück pro Monat sind möglich, sagt Chefwissenschaftler Dr. Pablo Hofbauer.
Der Molekularbiologe hat HeartBeat.bio 2021 nach seinem Doktorat mitgegründet: "Wir haben damals zum ersten Mal dreidimensionale Mini-Herzkammern generiert." Ähnlich wie die Gehirn-Organoide bauen sich diese aus menschlichen Stammzellen quasi selbst auf, wenn man ihnen mit der richtigen Nährlösung die passenden Signale gibt. Auch hier entspricht die Wachstumsdauer der im Mutterleib: "Es dauert ungefähr 7 Tage bis zur schlagenden Herzkammer", sagt Hofbauer.
Die Cardioide bleiben im Labor noch 2 bis 3 Wochen länger in der Nährlösung, erst dann sind sie ausgewachsen und können für die Medikamentenentwicklung verwendet werden. HeartBeat.bio konzentriert sich derzeit auf zwei Krankheitsbilder. "Wir können nachstellen, wenn das Herz durch Herzfehler oder Chemotherapie schwächer wird", sagt Hofbauer. Das lässt sich dann mit einer Kontrollgruppe "gesunder" Cardioide vergleichen, um Veränderungen zu erkennen und gezielt Therapien zu entwickeln.
"Das andere große Ding ist die Fibrose, das ist eine Art Narbenbildung am Herzmuskel, die immer schlimmer wird. Wir können diese fibrotischen Prozesse nachbilden und versuchen, sie zu stoppen", erklärt Hofbauer. Er sieht die Organoide als Teil eines verbesserten Werkzeugkastens für die Pharmaindustrie. Mit den nur einen Millimeter großen Zellklumpen könnten neue Medikamente in Zukunft viel schneller zur Zulassung kommen und schwer kranken Menschen helfen.
Auch Fleisch entsteht teilweise schon im Labor:
Auch die Krebsforschung profitiert stark von Organoiden. "Ich mache das bei Dickdarmtumoren. Wenn wir einen Tumor rausschneiden, kommt ein Teil davon in meine Forschungsgruppe und wir untersuchen ihn auf molekularer Ebene", sagt Prof. Dr. Michael Bergmann von der MedUni Wien. Das etwa 5 mal 5 Millimeter große Gewebestück muss so schnell wie möglich aus dem Körper ins Labor, damit es in einer Nährlösung zu einem Organoid heranwächst.
Das Labor von Bergmann ist daher in einem neuen Gebäude direkt neben dem Hauptgebäude des AKH Wien. Noch ist diese Methode nicht Standard, dafür braucht es klinische Studien, die die Vorteile von Tumor-Organoiden gegenüber klassischen Therapieplänen belegen.
"Unsere Vision ist, dass wir den Tumor eines bestimmten Patienten kultivieren und dann austesten können, welches Medikament zum besten Erfolg führen könnte. Zusätzlich können wir neue Therapiekombinationen ausprobieren, zum Beispiel wenn ein Medikament für ein Brustkarzinom zugelassen ist, aber auch etwas für ein Leberkarzinom sein könnte", erklärt Bergmann.
Jeder Tumor ist individuell – wie ein Fingerabdruck. Mit Tumor-Organoiden kann man auch die sogenannte Mikro-Umgebung miteinbeziehen. Damit sind die individuellen Bindegewebs- und Immunzellen gemeint, die ebenfalls großen Einfluss auf die Tumorentwicklung und Behandlungsansätze haben.
Im Vergleich zu Tierversuchen haben die Tumor-Organoide mehrere Vorteile, betont Bergmann: "So schnell wie der Tumor in der Maus wächst, wächst er im Menschen nicht. Und ein eineinhalb Zentimeter großer Tumor in der Maus entspräche bei einem Menschen Wanderrucksackgröße."
Bergmann sieht es als gutes Zeichen, dass Zulassungsbehörden Medikamentenstudien mit Organoiden mittlerweile teilweise anerkennen. Ganz ohne Labortiere geht es aber noch nicht: "Wenn es um systemische Toxizität geht, können Organoide Mausversuche noch nicht ersetzen."
Vielleicht wird eines Tages die Vision von Nina Corsini Wirklichkeit: Dann könnten im Labor alle wichtigen Organe mitsamt Blutkreislauf und Immunsystem eines Patienten nachgezüchtet werden, um eine maßgeschneiderte Therapie zu ermöglichen.
